Используя последние достижения нанотехнологий и микрообработки специалисты конструируют имплантируемые микрочипы, которые доставляют лекарства точно в цель
Лекарственное вещество, оказавшееся в нашем организме вместе с проглоченной таблеткой, попадает в настоящий лабиринт. Оно должно пройти желудок, попасть в кишечник, проникнуть через его стенку и выйти в кровоток. Далее ему предстоит трудный путь через печень — и толь ко по том в другие органы и ткани. Ему нужно уцелеть в кислом
желудочном соке, преодолеть мембранные барьеры, избежать действия ферментов, так и норовящих разбить его вдребезги на бесполезные осколки. Чтобы помочь лекарственным веществам обойти все препятствия, фармацевты прибегают к различным ухищрениям. Часто они заключают таблетки в оболочку, не разрушающуюся под действием желудочного секрета, но легко растворяющуюся в более щелочной среде в тонком кишечнике. Однако если лекарство имеет белковую природу (а именно таково большинство новых биотехнологических препаратов), то его поджидает
еще одна опасность — специфические ферменты, расщепляющие белки (протеиназы). Конечно, можно приставить к таким средствам «телохранителей» — упаковать их в оболочку из ингибиторов протеиназ. Они защитят белок, но ему уже будет
гораздо труднее пройти сквозь слизистую кишечника и попасть в кровь. Кроме того, будет труднее контролировать фармакокинетику — скорость выхода препарата в кровоток и время его нахождения в различных тканях и органах.
Проблемы, связанные с пребыванием лекарственного вещества в желудке и кишечнике, снимаются, если принимать его не внутрь (перорально), а вводить, минуя пищеварительный тракт (парентерально). Однако многие больные не хотят делать
бесчисленные инъекции, так что приходится искать другие пути. За последние десять лет было разработано множество новых способов введения в организм лекарств: аппликация, имплантация, инъекции пролонгированных препаратов, нанесение гелей, капсулы с контролируемым высвобождением препарата, назальные и легочные аэрозоли.
Недавно Администрация по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) одобрила применение двух новых средств. Один из них — нутропиндепо — представляет собой деградируемые микросферы, содержащие гормон роста;
интервал между введениями составляет четыре недели. Второй препарат, глиадель — капсула, которую можно имплантировать в мозг и проводить прицельную химиотерапию при опухолях головного мозга. В Европе уже практикуются покрытые полимерным материалом стенты (расширители), из которых высвобождается лекарственное
вещество. Стенты позволяют поддерживать надлежащий просвет кровеносных сосудов после хирургического удаления тромбов (ангиопластики).
Ученые используют в качестве «ворот» для введения лекарства почти все органы и ткани человеческого тела — кожу, слизистую носоглотки, легкие, желудок. Они работают над созданием новых неинвазивных методов, например пытаются приспособить ультразвук для безболезненного введения препаратов через кожу. Используя последние достижения нанотехнологии и микрообработки, специалисты конструируют имплантируемые микрочипы, которые доставляют лекарства точно в цель.
ПРОЙТИ СКВОЗЬ СТЕНУ
Одна из основных проблем — создание новых технологий, облегчающих прохождение лекарства через стенку кишечника. Так, Эдит Матиовиц (Edith Mathiowitz) из Университета Брауна разработала метод заключения белков в крошечные шарики из биоадгезивного вещества, которые могут проходить между клетками и сквозь них. Сама идея использования биоадгезивов не нова — их применяли еще в 1970–1980-х гг. для улучшения связывания препаратов со слизистой.
10 лет назад наиболее много обещающими полимерными биоадгезивами считались взаимодействующие с водой вещества — гидрофильные полимеры и гидрогели. В то время в качестве биоадгезивов использовали наиболее влаголюбивые полимеры — те, у которых особенно много карбоксильных групп. Они действительно хорошо связывались со слизистой кишечника, но тяжело проходили сквозь нее и высвобождали включенные в них лекарственные вещества раньше, чем нужно.
В 1997 г. Матиовиц обнаружила, что гидрофобные биоадгезивные полимеры (полиангидриды) связываются со слизистой кишечника так же хорошо, как гидрофильные, но при этом легче проходят сквозь нее и быстрее попадают в кровоток. Особенно хорошими адгезивными свойствами обладал поли (фумаро-косебациновый ангидрид).
Ученые также выявили биоадгезивные полимеры, разбухающие при изменении рН. Они защищают белковое лекарственное вещество (например, инсулин) от разрушения под действием желудочного сока
(низкие значения рН) и высвобождают его в более щелочной среде (высокие значения рН) — в кишечнике. Кроме того, полимерная оболочка защищает белок от протеиназ, присутствующих в верхнем отделе тонкого кишечника, и слегка раздвигает клетки кишечной стенки, прокладывая дорогу для белка.
Альтернативный способ повышения эффективности всасывания лекарства при пероральном приеме состоит в присоединении к нему молекул переносчиков, транспортирующих препарат через выстилку кишечника. Они сжимают белковые молекулы, и те легче проходят сквозь мембраны. Выполнив работу по доставке, переносчик разрушается,
а белок принимает исходную конформацию, соответствующую его активному состоянию.
Еще один подход основан на «пришивании» белкового лекарственного вещества к молекулам, имеющим специфические рецепторы в желудочно-кишечном тракте. Одним из первых такие разработки провели ученые из Нового Южного Уэлса.
Они использовали способность рецепторов клеток кишечника захватывать витамин В12 и транспортировать его через стенку. Если к молекуле В12 «пришить» белок, то рецептор транспортирует и его.
Но так ли много рецепторов витамина В12 в кишечнике, что бы переправить в кровь достаточное количество препарата? Внимание исследователей привлекают также лектины, клейкие вещества, входящие в состав соеди нительной ткани.
ЦЕЛИТЕЛЬНЫЕ АППЛИКАТОРЫ
Всасывание лекарства через стенку кишечника — прямой способ попадания его в кровоток, но далеко не столь контролируемый, как проникновение через кожу. Для многих соединений кожа является почти непреодолимым барьером, но есть препараты с такими физическими и химическими свойствами, что скорость их прохождения через это препятствие довольно высока. Существуют специальные аппликаторы, крепящиеся к коже на несколько суток, из которых в организм поступает, например, никотин (этот метод применяется к курильщикам) или эстроген (он снимает нежелательные симптомы в менопаузе и входит в состав контрацептивов). Эпидермис можно сделать проницаемым для многих лекарственных веществ, если пропустить через кожу слабый импульс постоянного электрического тока. Для этого на кожу накладывают два аппликатора (один заряжен положительно, другой отрицательно), соединенных с сосудом, который
содержит вводимый препарат. Когда через кожу пропускают слабый, не вызывающий никаких болевых ощущений электрический ток, молекулы лекарственного вещества проходят через наружный слой эпидермиса и попадают в кровеносные сосуды кожи. Фирма Vyteris из Нью-Джерси подала в FDA заявку на производство портативного устройства
для введения обезболивающего вещества лидокаина методом ионофореза. Аппарат на столько мал, что его можно носить под нижним бельем. Для повышения проницаемости кожи можно прибегнуть и к ультразвуку. Ученые обнаружили,
что под его воздействием на короткое время нарушается целостность самого серьезного барьера на пути
лекарственных веществ — наружного слоя омертвевших клеток кожи. Дэниел Бланкштейн (Daniel Blankstein) из Массачусетского технологического института, Самир Митраготри (Samir Mitragotri), мой бывший аспирант, и я использовали ультразвук для повышения скорости диффузии через кожу белковых молекул размером с молекулу инсулина
и добились 5000-кратного ее увеличения. Фирма Sontra Medical в Кембридже занимается сейчас адаптацией этого метода к введению через кожу инсулина и анальгетиков. Разработанный ими аппарат испускает короткие (15 сек.) ультразвуковые импульсы (более слабые, чем при ультразвуковом обследовании), под действием которых не большой
участок кожи становится более проницаемым на период до 24 часов. Наконечник прибора колеблется с частотой 55 тыс. циклов в 1 секунду (55 кило герц) и образует в жидкой среде, нанесенной на кожу, крошечные пузырьки. Расширяясь
и сжимаясь, они создают миниатюрные временные каналы в мембране омертвевших клеток, через которые и проходят молекулы лекарственные вещества.
ГЛУБОКИЙ ВДОХ
Еще один путь для попадания лекарства в организм — легкие. Они состоят из микроскопических пузырьков — альвеол, через которые в кровь поступает кислород. Такой же маршрут могут проделывать более крупные молекулы, по павшие в легкие в составе аэрозоля. Правда, для этого нужны ингаляторы, образующие достаточно много мелких аэрозольных частиц, которые проникали бы глубоко в легкие и не утрачивали целебных свойств. Большинство же ингаляторов (например, для лечения астмы) расходуют с пользой не более 10% своего содержимого. Есть и еще один барьер — клетки иммунной системы (макрофаги), перехватывающие большинство чужеродных для организма агентов и мгновенно обезвреживающие их.
Над созданием эффективных ингаляторов сегодня работают многие компании. Так, фирма Aradigm из Хейварда, Калифорния, изобрела программируемое устройство, позволяющее вводить строго определенные дозы препарата в виде жидких аэрозольных частиц. Есть и другой способ, когда аэрозольное облако возникает из частиц сухого, измельченного в пудру вещества; такие крошечные пылинки способны достигать самых дальних участков легких. Оба прибора сейчас проходят испытания на больных диабетом.
До середины 1990-х гг. все усилия были направлены лишь на совершенствование ингаляторов. Однако свойствам самих аэрозольных частиц и их влиянию на эффективность доставки лекарственных веществ не придавалось никакого значения.
Впервые об этом задумался Дэвид Эдварс (David A.Edwards), профессор Гарвардского университета.
Он предположил, что если существенно уменьшить плотность аэрозольных частиц, увеличив при этом их размер и пористость, то они не будут агрегировать и смогут проникать глубоко в легкие с потоком воздуха, создаваемым простым ингалятором. Кроме того, ученый надеялся, что более крупные частицы не будут поглощаться макрофагами.
УМНЫЕ МИКРОЧИПЫ
микрочип
на должном уровне. Несколько лет назад мне пришла в голову мысль использовать такую же технологию для создания
управляемых систем доставки лекарственных веществ. Вместе с Майклом Сайма (Michael J. Cima), и Джоном Сантини (John. T. Santini) из Мичиганского университета мы создали микрочип, который содержал множество ячеек, заполняемых лекарственным веществом. Ячейки были герметично закрыты тончайшей золотой фольгой; когда на ту или иную ячейку подавался слабый электрический ток (~1 В), фольга растворялась, и лекарство выходило наружу. Такие микрочипы можно имплантировать под кожу, в спинной и головной мозг и использовать для введения в организм самых разных веществ —от анальгетиков до противоопухолевых препаратов. Опыты на животных показали, что материалы, используемые при их изготовлении, био совместимы и не дают побочных эффектов. Сами чипы и система их питания просты в использовании: устройство выдает точную информацию о том, сколько лекарства получил пациент; данные об этом поступают в компьютер больного или его лечащего врача, позволяя осуществлять постоянный контроль уровня препарата в организме. Сейчас ведется работа по созданию имплантируемых устройств, которые не только регистрируют концентрацию лекарственных веществ, но и при необходимости вводят их в нужных дозах.
